医学院许瑞安、崔秀灵教授联合创新团队，联手深圳华大基因石琼教授、西北大学陈希教授在海洋创新药物研发取得重大进展，部分相关成果以“A facultative plasminogen-independent thrombolytic enzyme from Sipunculus nudus”为题，于4月24日正式发表于Nature communications。
当今心脑血管疾病已跃居人类健康的第一大杀手，人类老龄化汹涌而来更加剧这一问题的严重性。尽管目前临床上已有一些成功的溶栓药物，但都是通过激活纤溶酶原而起到溶解血栓的功能。传统溶栓途径存在三个主要的挑战：首先，纤溶酶原在血栓患者体内表达不足、突变或改变，限制了其可用性；其次，活性纤溶酶的大小与其前酶纤溶酶原差异不大，限制了其在血块内的渗透能力和功效；第三，大量的纤维蛋白降解产物(FDP)，如D-二聚体，依然存在，导致产生溶栓的反馈抑制作用。
海洋是巨大药物宝藏。2007年许瑞安教授对台湾海峡和南海地区的海洋资源进行调查研究时，发现海洋星虫体内特异性纤溶酶具有丰富而组织特异的溶栓活性和临床应用潜力。强烈好奇心驱动让他们萌生研发出新一代溶栓新药遐想。他带领团队条分缕析，反复验证，逐步揭开这一宝贵海洋特色生物资源的神秘面纱，其间涉及海洋资源的保护和应用、生物多样性、基因组学、蛋白组学、结构生物学和新药开发。在过去的18年里，他们从不同视角入手，开展了一系列一气呵成的基础研究、应用基础研究、临床前研究环环相扣的完整的研发链。2014年许瑞安教授领衔以创建“台湾海峡纤溶酶基因库”为主题，联合深圳华大基因研究院石琼教授团队成功获得国家海洋创新经济示范项目立项，获得1540万元资助，成为我校首笔单笔超过千万的纵向科研经费，有力支撑这个饶有意义课题探索向纵深挺进。
博士生马国兴与深圳华大基因石琼教授团队担纲，首次解码海洋星虫全基因序列、转录组研究与生物多样性，为研发新一代溶栓新药提供坚实的基础。以许瑞安、崔秀灵教授连续6届18年研究生为主力以及青年教师唐明青博士课题组成员，像火炬接力赛一样，一届接一届薪火相传，砥砺前行。反复验证与不间断地探索这一特异纤溶酶特性与功力，同时为申报临床一期试验积累一系列必要的科学基础与实验数据。西北大学归国学人、结构生物学家陈希教授加盟团队，其精准的蛋白结构分析工作与这一研究珠联璧合。郑州大学第一附属医院刘闯教授、泉州第一医院、福医大附属泉州第二医院以及医工创新科技研究院（厦门）有限公司贡献他们的临床样本和技术力量，同时赋予这一工作未来在临床应用的发展潜力。
三位国际权威评审专家均予以极高评价这一开创性的工作: ①“These new discoveries accelerate future development for better thrombosis therapeutics”；②“The overall picture emerging is of a fascinating, and potent ”；③“An impressive array of experiments characterizing a new series of enzymes that act in assays as fibrinolytics.”
他们这一开创性的研究，揭示了从海洋星虫发现的一种新型兼性、纤溶酶原非依赖性的溶栓酶(snFPITE)，完全可以克服现有溶栓药物多种弊端。首先，新型兼性的snFPITE不仅可以通过激活纤溶酶原途径溶解血栓，而且可以参与直接降解纤维蛋白的途径。因此，可以双管齐下，对纤溶酶原异常的患者有更好的疗效，对正常纤溶酶原的患者也有较好的疗效。其次，新型兼性的snFPITE激活纤溶酶原作为纤溶活性剂(Flaa)，而不是传统的纤溶酶。因此，细小的Flaa能够穿透血栓并溶解血栓表面和内部的血栓。第三，snFPITE可以降解纤维蛋白成超细的小肽片段，使溶栓周转更加顺利和快速。令人鼓舞的是他们的研究工作很好地证明了snFPITE本身存在着一个新的、更有效新的“竞争抑制”机制的和条件反应。此外，他们在海洋方格星虫基因组和转录组测序中，鉴定出多达28个snFPITE潜在候选基因，其中10个已被证实具有溶栓功能，为药物开发提供了宝贵的资源。
华侨大学青年教师唐明青博士、博士生马国兴、硕士生林宏峻、深圳华大基因科研工作者许燕、西北大学博士生杨辉为本文的共一作。华侨大学许瑞安教授、崔秀灵教授、深圳华大基因海归石琼教授和西北大学海归陈希教授为该工作共通讯作者。
原文链接： https://www.nature.com/articles/s41467-025-58915-y.pdf
初审：滕继云
复审：刘接卿
终审：黄 挺
